RIASSUNTO: Gli attacchi intenzionali di bioterrorismo sono stati registrati nel corso della storia e la ricerca nella difesa medica contro le minacce biologiche intenzionali è diventata una priorità crescente. La guerra biologica è definita come l’uso intenzionale di organismi viventi come batteri, virus e funghi con l’intento di causare malattie, morte o danni ambientali. Le tossine rappresentano una nuova categoria specifica di possibili agenti di bioterrorismo a causa della loro elevata tossicità, facilità di produzione e facilità di diffusione. La maggior parte delle tossine batteriche sono grandi proteine che colpiscono il sistema nervoso (neurotossine) o danneggiano le membrane cellulari. Alcuni di questi composti sono usati per scopi militari, altri sono meno conosciuti e usati ma hanno il potenziale per l’uso in armi biologiche progettate dal terrorismo.

INTRODUZIONE: Le tossine sono e gruppi eterogenei di composti, che condividono elementi comuni sia con agenti biologici e chimici, prodotti da batteri, piante e animali; la maggior parte delle tossine colpisce in modo specifico il sistema nervoso dei mammiferi, sviluppando gravi effetti avversi sulla salute. Il rilevamento di agenti biologici è spesso molto difficile in quanto la malattia può richiedere da diverse ore a settimana, a seconda dell’agente. Non esiste un antidoto specifico o un trattamento efficace dalla maggior parte delle biotossine. Sono state stabilite diverse tecnologie per il rilevamento delle tossine, ma non sono disponibili metodi di riferimento o materiali di riferimento universalmente accettati. Comprendere il meccanismo di struttura, azione e tossicità rappresenta l’approccio iniziale per sviluppare contromisure mediche adeguate e tempestive. . La prima ragione è che molte tossine biologiche possono essere ottenute molto facilmente. I semplici sistemi di coltura batterica e le attrezzature di estrazione dedicate alle tossine vegetali sono economiche e facilmente reperibili e possono persino essere costruite a casa. Molte tossine influenzano il sistema nervoso dei mammiferi interferendo con la trasmissione degli impulsi nervosi, il che dà loro il loro alto potenziale negli attacchi bioterroristici. Altri sono responsabili del blocco del principale metabolismo cellulare, causando la morte cellulare. Anche gli effetti psicologici del bioterrorismo devono essere presi in considerazione. L’ansia a lungo termine può derivare dall’attacco bioterrorista. Le conseguenze di tale ansia potrebbero includere la malattia sociogenica di massa, il panico di massa e comportamenti diffusi che alimentano la pressione sul sistema medico di emergenza, sulle forniture di cibo e acqua pulita e sul trasporto pubblico. Nel 2001 le buste contenenti spore di antrace hanno provocato enorme paura, interruzione del servizio postale, sfiducia nella capacità del governo degli Stati Uniti di proteggere i suoi cittadini. Centinaia di milioni di dollari sono stati spesi per il risanamento con meno di 22 casi di antrace clinico e 5 decessi.
Inoltre, la maggior parte delle tossine agiscono molto rapidamente e sono letali a basse dosi (LD50 <25 mg / kg), che sono molto spesso inferiori agli agenti di guerra chimica. L’obiettivo è fornire informazioni specifiche per migliorare la preparazione e la risposta mediche specifiche, per consentire un’ulteriore comprensione di queste tossine e del loro potenziale ruolo come armi biologiche. Le tossine biologiche sono molto attraenti per i terroristi per l’uso in atti di bioterrorismo

Ecco alcuni esempi di tossine:

Ricina: La ricina è una fitotossina presentata nei semi del Riccinus communis. Può essere ottenuto sia dal seme nativo che dal prodotto di scarto ottenuto durante l’estrusione dell’olio di ricino. La pianta di ricino cresce spontanea nei climi tropicali e subtropicali e la pianta viene coltivata su larga scala per la produzione commerciale di olio di ricino, un componente importante dei semi di ricino, con quasi due milioni di tonnellate di semi raccolti ogni anno. I principali componenti dei semi di ricino comprendono lipidi, proteine ​​e carboidrati, mentre la ricina costituisce circa l’1% del peso secco del seme. La ricina è un membro della superfamiglia AB di tossine di proteine ​​vegetali e batteriche che sfruttano il trasporto retrogrado come mezzo per ottenere l’ingresso nel citosol delle cellule ospiti . La ricina pura e estratta è una polvere giallo-bianca stabile dal punto di vista ambientale. La ricina può essere preparata e rimanere stabile in varie forme: liquido, cristallino e persino aerosol . La ricina fu scoperta da Hermann Stillmark, che estrasse la tossina dai semi di ricino. Durante lo studio, lo scienziato ha anche osservato che la ricina provoca l’agglutinazione degli eritrociti e la precipitazione delle proteine ​​del siero La ricina è stabile nell’ambiente, tuttavia, può essere inattivata riscaldando a 80 ° C per 10 minuti oa 50 ° C per 1 ora . La ricina è anche sensibile alle soluzioni di cloro [99,8% di inattivazione con 100 mg / L di cloro libero disponibile (FAC) per 20 minuti]. La tossina rimarrà stabile in basse concentrazioni di cloro (10 mg / L FAC) e in iodio fino a 16 mg / L.
La ricina fa parte di un gruppo di proteine ​​chiamate lectine. Una lectina è una proteina che ha una forte affinità con i residui di zucchero. La ricina è un eterodimero da 60-64 kDa costituito da due catene proteiche: A e B, collegate l’una all’altra da un ponte disolfuro (Figura 4). La catena B è una lectina specifica per il galattosio che si lega al mannosio contenente glicoproteina, che si trova nello strato esterno della membrana cellulare, e facilita l’endocitosi della ricina al reticolo endoplasmatico (ER). All’interno del lume ER, una proteina resisica disolfuro isomerasi facilita la separazione riduttiva della subunità A e B. La catena A esibisce l’attività dell’R-glicosidasi RNA e depurifica un residuo di adenina del ciclo di RNA ribosomale 28 S contenuto all’interno della subunità 60 S. Questo processo irreversibile inattiva l’allungamento dei polipeptidi e porta alla morte cellulare. Si ritiene che la catena A sfrutti percorsi cellulari che funzionano per trasportare proteine ​​malriposte attraverso la membrana del reticolo endoplasmatico nel citosol per la degradazione da parte dei proteasomi. Successivamente utilizza componenti specifici del percorso di degradazione associato a ER alla dislocazione.
Il risultato è l’inattivazione dei ribosomi nella cellula e il blocco della sintesi proteica, che porta alla morte cellulare. Una singola catena di ricina A è in grado di inattivare circa 1500 ribosomi al minuto. La tossicità deriva dall’inibizione della sintesi proteica, ma si notano altri meccanismi che includono percorsi di apoptosi, danno diretto alla membrana cellulare, alterazione della struttura e della funzione della membrana e rilascio di mediatori infiammatori delle citochine .
Le manifestazioni cliniche dell’avvelenamento da tossine dipendono dalla via di ingresso nell’organismo. In seguito all’ingestione di semi di piante di semi di ricino o di alimenti contaminati con la tossina, il tratto alimentare è il primo ad essere colpito e danneggiato. I sintomi non si manifestano immediatamente dopo l’ingestione ma dopo alcuni giorni di vomito e diarrea, a seguito dell’irritazione del tratto alimentare. Ciò causa disidratazione fisica, che è seguita da sanguinamento del tratto alimentare e necrosi del fegato, reni e pancreas. Il collasso vascolare tende a seguire dopo. La somministrazione intramuscolare della tossina provoca edema nell’area di iniezione e necrosi dei linfonodi locali, mentre altri sintomi tipici includono sanguinamento gastrointestinale e necrosi renale. Se la tossina penetra attraverso le vie respiratorie, i sintomi che si manifestano entro alcune ore dopo l’inalazione comprendono febbre, tosse e progressiva insufficienza respiratoria e oppressione al petto. Nei casi più gravi si osservano edema polmonare, ipotensione e collasso vascolare. L’intossicazione da ricina polmonare è considerata la più pericolosa. Non è disponibile alcun trattamento efficace per l’intossicazione da tossine. Il trattamento è principalmente di supporto e riduce al minimo gli effetti dell’avvelenamento. Il trattamento consiste nell’idratazione dell’organismo, nel ripristino del corretto livello di elettroliti e nel supporto respiratorio. La dialisi non è efficace. Le vittime dell’avvelenamento da ricina non sono pericolose per il loro ambiente, perché la malattia che causa non può essere diffusa da persona a persona. Non esiste un farmaco approvato dall’FDA per l’avvelenamento da ricina. Tuttavia, esiste un vaccino chiamato RiVax, basato su catene subunità-A geneticamente inattivate. L’immunogeno è enzimaticamente inattivo e non vi è tossicità residua di olotossina. I test su modelli animali mostrano un’elevata efficacia e sicurezza d’uso nell’uomo. La ricina può essere usata in atti di bioterrorismo in varie forme, poiché ha molti modi per penetrare nell’organismo. Può essere usato come aerosol e avvelenando acqua e cibo. La tossicità della ricina dipende da diversi fattori, come la via di ingresso nel corpo, la dose e le specie. Solo 5-6 grani di semi di piante di semi di ricino sono considerati una dose letale per i bambini, mentre per gli adulti è di circa 20 grani.

– The structure of ricin and abrin. 

Abrina: come la ricina è una fitotossina isolata dal precatorio di Abrus. La pianta è comunemente conosciuta come “rosary pea” o “jequirity bean“. Questa pianta è autoctona e si trova in Sud Africa, Cina, Indie occidentali, India, Brasile, ma ora è anche diffusa e può essere trovata in altre parti del mondo, come Florida, Alabama, Georgia e Hawaii negli Stati Uniti, e Porto Rico. l’abrina può essere utilizzata dall’aerosolizzazione come polvere secca o goccioline liquide o dall’aggiunta di cibo e acqua come contaminante.
l’abrina è una proteina con una massa molecolare di circa 60-65 kDa. È anche eterodimero costituito da due polipeptidi legati al disolfuro, noti come catena A e catena B (Figura 5) [89]. La catena B (30 kDa, 263 amminoacidi), che ha le proprietà della lectina, agisce come un dominio di legame. Il suo compito è quello di connettersi ai recettori della glicoproteina sulla superficie cellulare. La tossina viene trasferita nella cellula attraverso l’endocitosi. Una catena (28 kDa, 251 amminoacidi) è anche R-N-glicosidasi (come la ricina). Il suo meccanismo d’azione consiste anche nel bloccare il processo di traduzione nelle cellule penetrate. Nel citosol delle cellule, la catena A scinde il legame C-N negli adenini, situato nella piccola subunità dell’RRNA del ribosoma 28S nella posizione A4324. Depurinizzazione di adenina destabilizza il rRNA impedendo il legame dei ribosomi ai fattori di allungamento, e questo risulta nell’inibizione della sintesi proteica. L’Abrina ha la struttura simile, le proprietà e il meccanismo dell’azione tossica con la ricina, ma è 75 volte più tossico della ricina. L’avvelenamento da abrina a causa dell’ingestione di semi o di cibo contaminato provoca gravi dolori addominali, vomito e diarrea. Questi sintomi provocano insufficienza renale. Nella maggior parte dei casi, si osserva anche il sanguinamento dal tratto gastrointestinale. Se l’abrina penetra nell’organismo a seguito di inalazione, compaiono sintomi quali edema polmonare, ipertensione arteriosa polmonare ed emolisi dei globuli rossi. La morte di solito si verifica 36-72 ore dopo l’esposizione, a seconda della via di ingresso e della dose. Poiché non ci sono farmaci o vaccini disponibili contro l’avvelenamento da abrina, il trattamento è di supporto e basato sulla riduzione degli effetti dell’avvelenamento. Il tipo di assistenza medica dipende da diversi fattori, il più importante essendo basato sulla via dell’infezione. Le misure comprendono supporto respiratorio, somministrazione di fluidi per via endovenosa e stabilizzazione della pressione sanguigna. Possibili sintomi neurologici dopo l’esposizione includono allucinazioni, riduzione della coscienza e convulsioni. Il riconoscimento dell’avvelenamento e il suo trattamento medico sono identici alla risposta all’avvelenamento da ricina.
L’abrina è la tossina vegetale più forte, il che significa che può essere potenzialmente utilizzata come arma biologica. I semi di Abrus precatorius sono molto popolari in tutto il mondo. Sono usati come perle del rosario e perline in braccialetti e altri gioielli. Ciò rende l’accesso ad abrina facile da ottenere. La tossina abrina può essere utilizzata in diverse forme: aerosol, pellet o disciolto in acqua. Abrin è circa 30 volte più tossico della ricina. Non sono stati riportati casi di uso di abrin in attività bioterroristiche, ma l’avvelenamento naturale con l’abrina indica il suo alto potenziale per tale uso. A causa della sua stabilità, estrema tossicità e facilità di purificazione dell’abrina è classificato come agente selezionato da CDC. La dose di LD50 è solo 0,04 μg / kg di peso corporeo dei topi. La dose fatale stimata per l’uomo è 0,1-1 μg kg -1 di peso corporeo. Non è stato descritto alcun antidoto o vaccino per l’abrina eccetto che un anticorpo neutralizzante inibisce la tossicità dell’abrina sia in vitro che in vivo.

CONCLUSIONI: Molte tossine prodotte da varie piante e microrganismi sono altamente tossiche. Pertanto, potrebbero essere potenziali armi biologiche per uso terroristico o militare. Tuttavia, le proprietà caratteristiche di questi tipi di composti, come un’alta tossicità, facilità di produzione e stabilità nell’ambiente, favoriscono tutti il ​​loro uso negli attacchi bioterroristici. Le tossine come una neurotossina botulinica, la ricina e l’abrina sono un gruppo unico di composti che sono stati elencati dal CDC degli Stati Uniti come potenziali agenti di armi biologiche. Il bioterrorismo e i suoi effetti possono imporre pesanti richieste al sistema sanitario pubblico che sarà chiamato a gestire le conseguenze. È importante sviluppare contromisure efficaci per consentire indagini epidemiologiche e di laboratorio rapide, il controllo delle malattie e una gestione medica efficiente. Anche la conoscenza dei sintomi clinici associati all’avvelenamento di tossine altamente pericolose è importante, al fine di comprendere i meccanismi di azione delle singole biotossine e quindi migliorare la nostra conoscenza generale di esse.

Questo articolo è stato tradotto dalle pubblicazioni di A. Rossodivita et al. 2018 (International Journal of Infectious Disease 79-55).

E. Janik et al. 2019  (Questo articolo appartiene al numero speciale Biochimica, biologia molecolare e tossicologia delle tossine naturali e sintetiche, 20-5).

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